近年來，“輕斷食”之風流行，人們通過控制進食時間讓身體保持適度饑餓，以此調動脂肪、穩定血糖，清除體內的老廢代謝物。這背后的原因是什么？11月13日，復旦大學雷群英團隊在國際學術期刊《自然》(Nature)在線發表研究論文，提供了解釋。
這項歷經近10年探索的研究，首次揭示了乙酰輔酶A作為“代謝信使”的非經典功能，突破傳統認知，發現其可直接調控線粒體自噬，為克服胰腺癌KRAS抑制劑耐藥提供了全新治療靶點，在代謝生物學與腫瘤學交叉領域取得突破性進展。
具體而言，細胞在營養匱乏時，名為“乙酰輔酶A”的“神秘信使”出動，它會繞過科學家們熟知的AMPK和mTOR這兩條營養感知的“經典主干道”，獨辟蹊徑地將“饑餓”信號直抵細胞能量工廠——線粒體，指揮“哨兵”NLRX1作出響應。這項發現不僅解釋了適度饑餓如何觸發身體的積極反應，還將為未來對抗代謝性疾病、癌癥乃至延緩衰老開辟了一條充滿想象的全新研究道路。
復旦大學基礎醫學院/腫瘤研究所教授雷群英回憶，2016年年底她就與團隊成員立下“flag”：要做不依賴經典代謝感知通路的創新研究。團隊模擬人體“溫和饑餓”環境，用接近人體過夜饑餓的營養成分配制培養基。實驗結果顯示，線粒體自噬顯著啟動，然而此時AMPK和mTOR這兩個公認的“細胞營養感知管家”并沒有反應。
“這說明細胞里藏著一條沒人發現的‘新通道’，專門在生理饑餓時調控線粒體自噬。”雷群英說。
這一突破性發現為團隊注入了巨大的信心。然而，為了說服審稿人，還需要找到更多堅實的證據，明確乙酰輔酶A發揮作用的落腳點。
腫瘤研究所助理研究員張一凡說：“為了獲取足夠的數據，我們開啟了‘瘋狂’養細胞模式，實驗室的細胞柜里擺滿了培養皿，最多的時候同時養了200盤細胞。”
真正的挑戰在于從海量的基因中找出那唯一的“鑰匙”。
團隊動用了全基因組CRISPR/Cas9篩選技術，在兩萬多個基因中進行“大海撈針”式搜索，最終精準鎖定了關鍵蛋白NLRX1。
找到NLRX1這位“哨兵”后，一個更核心的謎題急需解答：乙酰輔酶A究竟是如何向它傳遞信號的？
雷群英團隊展現出了敏銳的科學直覺。他們首先排除了乙酰輔酶A的經典功能之一“乙酰化修飾”途徑，轉而大膽推測：兩者之間可能存在一種更為直接的“對話”。
為了印證這一猜想，團隊設計了一場“分子釣魚”：使用帶有生物素標記的乙酰輔酶A作為“釣餌”，在細胞的復雜環境中進行“拉拽實驗”。結果令人振奮——NLRX1果真被成功“釣”了上來，確鑿證實兩者能夠直接結合。
團隊乘勝追擊，通過更為精密的放射性配體結合實驗，為這場“對話”測量出了精確的“親和力指數”。數據顯示，該指數恰好處于細胞內乙酰輔酶A的生理濃度范圍，并且在與琥珀酰輔酶A、丙二酰單酰輔酶A等一眾“長相相似”的分子競爭中，乙酰輔酶A與NLRX1的結合最強。
團隊得出結論：NLRX1，就是乙酰輔酶A專屬獨一無二的“接頭哨兵”。
基于這些證據，一條全新信號通路的清晰圖景終于被勾勒出來。
營養充足時，高濃度乙酰輔酶A如同“分子剎車”，精確地嵌入NLRX1的LRR結構域，將其牢牢鎖定在“休眠”狀態，阻止線粒體自噬啟動。
當營養匱乏或藥物應激時，乙酰輔酶A濃度下降，“剎車”隨之松開，重獲自由的NLRX1立刻改變自身構象并集結成隊，主動招募自噬蛋白LC3，啟動對問題線粒體的選擇性清除。
為了獲取實證，團隊構建了無法結合乙酰輔酶A的NLRX1突變體。結果發現，這個“失靈的剎車”導致線粒體自噬在營養充足時也變得異常活躍，就像一輛油門卡死的汽車。這一實驗為乙酰輔酶A與NLRX1的相互作用提供了無可辯駁的證明。
接著，雷群英團隊將目光投向腫瘤中最常見的突變癌基因KRAS，試圖用基礎科學解決臨床難題。
盡管KRAS抑制劑的問世為癌癥治療帶來曙光，但耐藥性卻成為臨床的“老大難”問題。團隊發現，狡猾的腫瘤細胞在KRAS抑制劑面前，竟啟動了一套意想不到的“自我救護”機制：藥物會下調ACLY蛋白，導致細胞內乙酰輔酶A水平下降，這一變化意外地激活了以NLRX1為核心的線粒體自噬通路。通過“大掃除”般清理掉受損的線粒體，腫瘤細胞成功減輕了藥物帶來的氧化應激，從而逃避殺傷、產生耐藥。
這一機制的破解，直接指明了全新的治療方向。實驗證實，敲除NLRX1或使用線粒體自噬抑制劑Mdivi-1，能顯著增強KRAS抑制劑的抗腫瘤效果。這意味著，針對“乙酰輔酶A-NLRX1”軸的聯合治療策略，有望成為克服KRAS突變腫瘤耐藥的新方向，為癌癥患者帶來新的治療希望。
多學科積淀賦予了團隊“另辟蹊徑”的智慧。腫瘤研究所2020級博士生申曉說：“當我們坐在一起交流討論，就會碰撞出很多新的想法，難題也就迎刃而解了。”
團隊沒有死磕單一技術，而是靈活運用突變體實驗、親和力測定和交聯聚合等多種生化手段，突破了膜蛋白結合驗證、全基因組篩選等技術難題，完成了兩萬余個基因的無偏篩選，構建了堅實的間接證據鏈，最終用扎實的數據說服了《自然》期刊的審稿專家。
